Metformin und Rapamycin: Longevity-Medikamente im Check

Rapamycin: der stärkste Befund im Tierversuch

Das Interventions Testing Program prüft Substanzen parallel an drei Standorten an genetisch gemischten Mäusen. Harrison et al., Nature 2009, fütterten Mäuse ab einem Alter von 600 Tagen mit Rapamycin. Gemessen am Alter, in dem 90 Prozent der Tiere gestorben waren, lebten Weibchen 14 Prozent und Männchen 9 Prozent länger. Der Effekt zeigte sich an allen drei Standorten. Die Krankheitsmuster der Tiere unterschieden sich nicht von denen der Kontrolltiere.

Bemerkenswert war der späte Beginn: 600 Tage sind bei Mäusen ein fortgeschrittenes Alter. In einer zweiten Versuchsreihe mit Beginn ab 270 Tagen stieg das Überleben ebenfalls. In einer späteren Runde des Programms verlängerte Rapamycin die mittlere Überlebenszeit um 10 Prozent bei Männchen und 18 Prozent bei Weibchen.

Beim Menschen gibt es dazu zwei Arten von Studien.

Immunfunktion. Mannick et al., Science Translational Medicine 2014, gaben älteren Freiwilligen einen mTOR-Hemmer. Es war nicht Rapamycin selbst, sondern der verwandte Wirkstoff Everolimus (in der Studie RAD001 genannt). Die Antwort auf die Grippeimpfung fiel um rund 20 Prozent stärker aus, bei Dosen, die relativ gut vertragen wurden.

Niedrige Dosis über ein Jahr. In der PEARL-Studie erhielten gesunde Erwachsene 48 Wochen lang einmal pro Woche 5 mg oder 10 mg Rapamycin oder Placebo. Ausgewertet wurden die 114 Teilnehmer, die bis zum Ende dabeiblieben: 40 unter 5 mg, 35 unter 10 mg, 39 unter Placebo.

Die Dosisangaben täuschen. Verwendet wurde eine in der Apotheke hergestellte Rezeptur, und die Autoren stellten während der Studie fest, dass sie nach 24 Stunden nur rund ein Drittel der Blutkonzentration eines Fertigpräparats erreichte. 10 mg dieser Rezeptur entsprechen also nicht 10 mg eines handelsüblichen Medikaments.

Das Hauptziel wurde verfehlt. Die positiven Befunde betreffen Untergruppen und Nebenziele. Frauen stellten nur rund ein Drittel der Teilnehmer, die Gruppe der Frauen unter 10 mg war entsprechend klein; bei vielen gemessenen Größen ist zu erwarten, dass einzelne zufällig auffallen. Die Autoren werten die Studie als Beleg relativer Sicherheit über 48 Wochen und kündigen weitere Arbeiten an. Auf andere Dosierungen, auf Fertigpräparate oder auf längere Zeiträume lässt sich diese Aussage nicht übertragen.

Von Mäusen auf Menschen lässt sich das nicht hochrechnen. Ob niedrige Dosen über mehrere Jahre sicher sind, ist nicht untersucht; die längste kontrollierte Studie an Gesunden lief 48 Wochen.

Metformin: warum die Hoffnung entstand

Metformin ist seit Jahrzehnten das Standardmedikament bei Typ-2-Diabetes. Barzilai et al. begründeten 2016 die Idee, es gegen das Altern zu prüfen: Es habe Schutzwirkungen gegen mehrere Alterskrankheiten gezeigt. Sie schlugen die TAME-Studie vor, mit rund 3.000 Teilnehmern zwischen 65 und 79 Jahren und einem neuartigen Ziel: das Auftreten mehrerer Alterskrankheiten zusammen zu verzögern.

Den stärksten Anstoß gab eine Registerstudie. Bannister et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 2014, verglichen in britischen Hausarztdaten 78.241 Diabetiker unter Metformin mit 90.463 passenden Personen ohne Diabetes. Die Menschen ohne Diabetes hatten eine um 15 Prozent kürzere mittlere Überlebenszeit als die Diabetiker unter Metformin. Die Autoren folgerten, Metformin könne auch Nicht-Diabetikern nützen.

Was dagegen spricht

Die Nachprüfung fand das Gegenteil. Keys et al., International Journal of Epidemiology 2022, nutzten dänische Register und zusätzlich Zwillingspaare, von denen nur einer Diabetes hatte. Diabetiker unter Metformin hatten eine höhere Sterblichkeit als Menschen ohne Diabetes: nach Berücksichtigung von Begleiterkrankungen und sozialen Merkmalen um 32 Prozent, im Zwillingsvergleich um 64 Prozent. Das galt für alle Einnahmedauern und in allen Auswertungsvarianten. Ein Schaden durch Metformin folgt daraus nicht: Verglichen wurden Diabetiker mit Nichtdiabetikern, und der Unterschied kann am Diabetes liegen. Die Autoren halten fest, dass der Unterschied zur britischen Studie nicht an der Methode liegt.

Im Mäuseprogramm wirkte Metformin nicht. Strong et al., Aging Cell 2016, testeten Metformin im selben Programm, in dem Rapamycin erfolgreich war. Allein gegeben verlängerte es die Lebensdauer nicht signifikant. Zusammen mit Rapamycin lebten die Tiere deutlich länger, was sich aber nur mit früheren Rapamycin-Versuchen vergleichen ließ.

Metformin bremst den Trainingseffekt. Das ist für alle, die sich bewegen, der wichtigste Befund.

Quellen: Walton et al., Konopka et al..

Die Autoren der Ausdauerstudie schreiben, vor einer Verschreibung von Metformin gegen das Altern müsse erst verstanden werden, warum manche Menschen darauf günstig und andere ungünstig reagieren.

Lebensstil wirkte stärker. Im Diabetes Prevention Program mit 3.234 Menschen mit erhöhtem Blutzucker senkte Metformin das Diabetesrisiko um 31 Prozent, ein Programm mit Gewichtsabnahme und 150 Minuten Bewegung pro Woche um 58 Prozent.

Risiken von Rapamycin

Rapamycin heißt als Arzneistoff Sirolimus und dämpft das Immunsystem. In der EU ist es zugelassen, um nach einer Nierentransplantation die Abstoßung zu verhindern, und zur Behandlung einer seltenen Lungenerkrankung. Die Europäische Arzneimittel-Agentur nennt als sehr häufige Nebenwirkungen, also bei mehr als einem von zehn Behandelten:

• Infektionen und Fieber
• verzögerte Wundheilung
• niedrige Zahlen verschiedener Blutzellen
• erhöhte Blutfette, erhöhtes Cholesterin, erhöhter Blutzucker und Diabetes
• erhöhter Blutdruck, Eiweiß im Harn, Beschwerden im Magen-Darm-Trakt

Diese Liste stammt aus der täglichen Einnahme bei Transplantierten, die weitere Medikamente bekommen. Sie lässt sich nicht eins zu eins auf eine niedrige Wochendosis bei Gesunden übertragen, zeigt aber, womit der Wirkstoff grundsätzlich verbunden ist. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten stehen in der Fachinformation.

Nebenwirkungen von Metformin

Die österreichische Gebrauchsinformation nennt:

Zum Vitamin B12 gibt es Langzeitdaten. In der Nachbeobachtung des Diabetes Prevention Program hatten nach fünf Jahren 4,3 Prozent der Teilnehmer unter Metformin einen niedrigen B12-Spiegel gegenüber 2,3 Prozent unter Placebo. Mit jedem Jahr der Einnahme stieg das Risiko um 13 Prozent (Aroda et al. 2016). Die Autoren empfehlen, den Wert bei Langzeiteinnahme zu kontrollieren.

Die Laktatazidose ist eine Übersäuerung des Blutes, die zum Koma führen kann. Sie ist sehr selten und tritt vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion auf. Bei schwerer Nierenschwäche darf Metformin nicht eingenommen werden.